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● ● 抗体偶联药物● ●
编者按
胃癌是全球最常见虫草鹿鞭王 报价 的消化道恶性肿瘤之一，其中约有12%-20%的胃癌患者存在HER2过表达或基因扩增 1 。HER2阳性胃癌恶性程度高、预后较差，曾经，在曲妥珠单抗耐药以后多以化疗为主，临床可选择的手段较少。如今，伴随抗体偶联药物（ADC）的兴起，其以兼具单抗药物的高度靶向性和细胞毒药物的强大杀伤作用为HER2阳性胃癌后线治疗带来新的希望。未来，ADC百花齐放，临床研究从后线到前线稳扎稳打，将在抗击HER2阳性胃癌的战争中，平定风波。
精准治疗时代，HER2是胃癌治疗的重要靶点。十余年前，ToGA研究确立了HER2阳性胃癌一线抗HER2治疗的基石地位 2 。但一线抗HER2治疗进展后，二线及其后的抗HER2治疗并未显示出明显的优势，直至DESTINY-Gastric01研究横空出世，从此引领着ADC类药物在胃癌抗HER2领域大刀阔斧地前行。
ADC是由单克隆抗体与细胞毒载药通过共价结合而成的新型药物，兼具“靶向”和“细胞毒”作用，被誉为“魔法子弹”。ADC的靶向作用源自抗体部分，根据选取的靶点是否具有活性，其抗体部分也会发挥相应的抗体依赖细胞介导毒性（ADCC）；细胞毒作用部分则根据不同的载药平台技术选取不同的载药，减少耐药的发生；连接子部分是ADC的核心，初代的ADC连接子不可断裂，新一代的ADC连接子可在血液中保持稳定，在进入肿瘤细胞或在肿瘤细胞微环境中裂解释放载药，发挥细胞毒作用和“旁观者效应”，从而起到强大的肿瘤杀伤作用。
目前获批应用于胃癌领域的ADC主要有T-DXd和RC48，其他ADC如ARX788、MRG002、SYD985等的临床研究也在如火如荼的开展。
不幸铩羽的T-DM1
T-DM1 由曲妥珠单抗与微管抑制剂Emtansine通过不可裂解连接子共价结合而成。多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究GATSBY显示 4 ，对于一线治疗失败后的HER2阳性转移性胃癌患者，T-DM1较紫杉醇未能改善患者中位生存期（mOS：7.9个月vs 8.6个月， P =0.86）和中位无进展生存期（mPFS：2.7个月 vs 2.9个月， P =0.31），此外，在胃癌的临床前模型中也观察到了对T-DM1的原发性和获得性耐药，T-DM1在胃癌的应用仍需探索。 虫草鹿鞭王怎么购买
小荷初露的RC48
初见山水的ADC
继往开来的T-DXd
T-DXd是由与曲妥珠单抗相同序列的人源化抗HER2 IgG1抗体和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康衍生物DXd通过可裂解的连接子共价结合而成的新型ADC。T-DXd的抗体部分可阻断HER2同源异源二聚化，阻断下游信号转导通路的激活，从而阻断肿瘤细胞生长、增殖、分化和迁移。细胞毒载荷DXd抗肿瘤效力是伊立替康的活性代谢产物（SN-38）的10倍，与传统化疗药物不存在交叉耐药。连接子为亲水的四肽连接子，亲水特性保证了药物结构在血液循环的中的稳定性，降低毒副作用；而在肿瘤细胞内部则会被溶酶体酶特异性剪切，释放有效载荷；肿瘤细胞凋亡后，有效载荷透过细胞膜，从而对周围肿瘤细胞产生“旁观者效应”。
机制的优势决定了药物的临床效果。Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究显示，对于日韩晚期HER2阳性胃癌患者，在三线及以后应用T-DXd治疗，客观缓解率（ORR）高达51.3%，OS 长达12.5个月，突破一年 3 。基于该研究结果，2020年9月，T-DXd在日本获批用于三线及以上HER2阳性晚期胃癌，成为全球首个在HER2阳性晚期胃癌获批的ADC；2021年1月，FDA批准T-DXd用于二线及以后的HER2阳性晚期胃癌。Ⅱ期DESTINY-Gastric02研究中，对于欧美晚期HER2阳性患者，使用T-DXd二线治疗，独立中心审查委员会（ICR）确认的ORR为41.8%，mPFS为5.6个月，mOS达到12.1个月 11 。基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02的研究结果，T-DXd在EMA获批用于二线及以上HER2阳性晚期胃癌患者。
综上，随着ADC的设计理念不断进步，临床研究不断发展与完善，越来越来多的ADC正在不断加入到针虫草鹿鞭王有依赖性吗 对胃癌的抗HER2治疗大军中。尤其是在T-DXd（日本、美国、欧盟）和RC48（中国）已经获批的背景下，为ADC的不断开拓树立的风向标。从后线到前线，从传统的HER2阳性到HER2低表达，愈加丰富的ADC品类在改写HER2阳性胃癌治疗格局的同时，也在不断拓宽抗HER2治疗的边界。未来，在这场抗击HER2阳性胃癌的战争中，期待更多临床研究数据的公布，助力平定胃癌治疗的风波。
参考文献
1. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Annals of Oncology. Sep 2008; 19 (9): 1523-1529
2. Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial.Lancet.2010 Aug 28;376(9742):687-97.
4. Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or 虫草鹿鞭王在哪购买 gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653.
6. Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182. doi:10.1002/cac2.12214
10. Banerji U, van Herpen CML, Saura C, et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol. 2019;20(8):1124-1135. doi:10.1016/S1470-2045(19)30328-6
11. Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Primary analysis of a phase 2 虫草鹿鞭王多少钱一盒single-arm trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Western patients (Pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) Cancer who progressed on or after a trastuzumab-containing regimen. Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract LBA55
12. Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)in patients with HER2-low,advanced gastric or gastroesophageal junction(GEJ) adenocarcinoma :Results of the exploratory cohorts in the phase II,multicenter ,open-label DESTINY-Gastric01 study.2020 ESMO Mini Oral 1422.
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